Не имея полноценной государственной поддержки, зоосад с первых же лет оказался в тяжелом материальном положении. Выручка от входной платы, пожертвования Императорской семьи и частных лиц не покрывали расходы зоосада на закупку и содержание животных, строительство и ремонт сооружений. Пытаясь поправить бюджет зоосада, было продано за границу многих животных, в результате чего обеднела экспозиция и упала посещаемость. В 1874 году зоосад был передан в аренду на несколько лет частному предпринимателю, в результате чего к 1878 году сад пришел почти в полный упадок.

В 1880—1890-е годы положение выправилось благодаря пожертвованиям частных лиц, умелой и самоотверженной работе многих видных членов Общества акклиматизации. И все же к 1900 году долги зоосада составляли огромную по тому времени сумму. К 1892 на пожертвования был поcтроен новый оригинальный вход с башнями.

В 1903 году зоосад вновь был передан в аренду, и опять это лишь ухудшает состояние дел. Во время вооруженных столкновений на Пресне осенью 1905 года зоосад оказался в центре революционных боев и сильно пострадал: был разрушен недавно построенный Аквариум, сожжены многие деревянные здания, сгорели архивы и библиотека, погибли многие животные. В 1913 году зоосад серьёзно пострадал от наводнения. В первые годы после Октябрьской революции от полного уничтожения зоосад был спасен «только благодаря энтузиазму, самоотверженности и любви к животным его сотрудников».

Ключевым событием, определившим всю последующую историю Московского зоологического сада, стала его национализация. В 1923 году зоологический сад был передан в ведение Моссовета и включен в городской бюджет. Городские власти стали выделять значительные средства на ремонт, закупку кормов и пополнение коллекции животных.

В 1924 году городские власти передали зоосаду расположенный по соседству земельный участок (так называемый Морозовский парк), что увеличило общую площадь зоосада до 26 га. В 1925—1927 годах на Новой территории зоопарка соорудили искусственные возвышенности — «Остров зверей» и «Турью горку», построили обезьянник и павильон «Полярный мир». Открытие Новой территории послужило поводом для переименования зоосада в зоопарк, так как принципы показа животных на Острове зверей и Полярном мире были избраны самые современные — на больших территориях, в условиях, приближенных к естественным, без решеток и сеток. Появились террариум и инсектарий, организовано экскурсионное бюро. 

В 1936—1938 годах в зоопарке полностью перестроен слоновник, сооружены бассейны для бегемотов, морских львов, тюленей, новые помещения попугайника и ветеринарной лаборатории, переоборудовано и отремонтировано большинство старых зданий. Прежний вход в зоопарк был заменен новым, его украсили скульптурные группы животных. Зоопарк стал одним из самых популярных мест отдыха москвичей.

Спустя месяц после начала Великой Отечественной войны, Московский зоопарк подвергся первой бомбардировке, в результате которой сгорели управление зоопарка, архивы, пожары возникали в обезьяннике, львятнике, слоновнике. После этого часть животных была эвакуирована в Свердловский зоопарк. Другая партия животных была отправлена в Сталинград. Остававшиеся в зоопарке сотрудники героически продолжали работать и не только спасли большую часть коллекции животных, но и обеспечили непрерывную работу Старой территории Московского зоопарка в самые трудные годы войны. Новая территория была закрыта, хотя часть животных там оставалась. С 1951 по 1977 год коллекция животных не только восстановилась, но и превзошла довоенный уровень. 

В 1990 году началась реконструкция зоопарка. К 1997 году был построен Пешеходный переход — широкий мост через Большую Грузинскую улицу. Также были построены экспозиция «Скала хищных птиц», «Австралия», «Южная Америка», «Полярный мир» и др.

В 2014 году Московский зоопарк отметил 150-летний юбилей. В течение года проходила масштабная реконструкция, которая постепенно обновила облик зоопарка.